Para combater a escravização dos indígenas, feita em grande escala pela família de João Ramalho que vivia no planalto de Piratininga, e como protesto contra as aldeias dos padres jesuítas, várias nações indígenas resolveram se unir.

Assim, os tupinambás, parte dos tupiniquins, os carijós e os guayanás das regiões de São Paulo e Rio de Janeiro, com o apoio dos franceses, fizeram uma grande aliança de guerra, que recebeu o nome de Confederação dos Tamoios.

Tamoio ou tamuya, na língua tupi, significa nativo, velho, do lugar. Era portanto uma guerra dos antigos do lugar, isto é, dos donos da terra, contra os portugueses, os invasores e inimigos dos indígenas.

Esta guerra durou cinco anos, de 1562 a 1567. Vários líderes tupinambás se destacaram, principalmente Cunhambebe e Aimberê. Os ataques tiveram altos e baixos e o grande aliado dos portugueses foi certamente a varíola. Por volta de 1564 uma forte epidemia atacou todo o litoral, de norte a sul. Centenas de indígenas morreram, inclusive o grande Cunhambebe.

Com a expulsão dos franceses do Rio de Janeiro, a Confederação dos Tamuya foi enfraquecendo, pois já não tinha de quem receber armas de fogo. Os portugueses jogaram pesado, não só enviando de Portugal um grande reforço militar como também envolvendo os jesuítas nessa guerra violenta.

A participação do padre Manoel da Nóbrega e do padre José de Anchieta foi decisiva para a vitória lusitana. Através deles aconteceu o Tratado de Paz de Iperoig, que na realidade tornou-se um tratado de morte para os tupinambás.

O final da guerra foi desigual e violento. Três mil sobreviventes desta campanha militar foram levados para algumas aldeias dirigidas pelos jesuítas, no Rio de Janeiro e na Bahia.

PREZIA, Benedito; HOORNAERT, Eduardo. Esta terra tinha dono, 4ª ed. São Paulo: FTD, 1995. p. 81-82

Essa fonte iconográfica, O último tamoio, do artista brasileiro Rodolfo Amoedo (1857-1941), representa o desfecho da Confederação dos Tamoios, no qual se pode ver um jesuíta amparando o último tamoio, segundo a visão idealizada do artista. Esse índio morto simboliza a resistência indígena à dominação portuguesa e deixa transparecer qual foi o destino dos povos indígenas diante do empreendimento colonial.