A colonização da América espanhola esteve associada à expansão da fé católica. O processo de Reconquista na península Ibérica, que resultou na formação da Espanha e de Portugal, imprimiu à colonização espanhola um espírito cruzadista, colocando lado a lado a Igreja católica e a Coroa. À Igreja cabia a evangelização dos indígenas e a educação dos filhos dos colonizadores. Em 1519, foi introduzido no continente o Tribunal do Santo Ofício, ou Inquisição, encarregado de vigiar e punir as religiões indígenas e as atitudes consideradas desvios de comportamento.

A catequização dos nativos ficou a cargo dos jesuítas, religiosos da Companhia de Jesus cujos métodos não estavam isentos de violência, uma vez que a extinção das idolatrias (rituais, monumentos e objetos sagrados dos indígenas) era necessária para a conversão. O Concílio de Lima (no Peru atual), em 1551, determinou a repressão aos cultos da religião inca, punindo severamente os indígenas que os praticassem.

Diante de tanta intolerância religiosa, o sincretismo tornou-se uma alternativa para os indígenas, que associavam seus deuses ou práticas a santos e rituais da religião católica. Entre os incas, por exemplo, a comemoração de Corpus Christi foi assimilada à festa do Sol. Ao mesmo tempo, igrejas e cruzes foram construídas em locais considerados sagrados por esse povo. Entre os astecas também ocorreram manifestações de sincretismo religioso, como o culto à Virgem de Guadalupe, que teria aparecido ao indígena Juan Diego em 1542 em um lugar no qual era cultuada uma das deusas da religião asteca. Após um período de repressão por parte da Igreja, a santa foi assimilada ao universo católico.

Ao lado dessas manifestações de sincretismo religioso, a resistência dos indígenas à evangelização nunca desapareceu. Assim, muitos nativos mantiveram suas práticas em âmbito doméstico ou em grupos clandestinos, transmitindo suas tradições e combatendo o catolicismo longe das vistas dos espanhóis.